重大进展！齐鲁工业大学（山东省科学院）最新研究成果在 Nature 发表

策马扬鞭启新程

科研前沿结硕果

3月4日，国际顶级期刊 Nature

发表了

齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与制药学部

环境与健康免疫研究室最新研究成果

《Lipid metabolism drives dietary effects

on T cell ferroptosis and immunity》

这是在饮食脂质代谢调控T细胞铁死亡

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与免疫反应研究方面取得的重大突破

王乃琪博士、孙成龙研究员

张浩副研究员为共同第一作者

与齐鲁工业大学（山东省科学院）

有十余年深入合作的

澳大利亚健康与医学科学院院士

余迪教授为通讯作者

该研究首次揭示了饮食中的不饱和脂肪酸构成差异可通过直接重塑T细胞的脂质组成，调控其对铁死亡的抵抗力，进而深刻影响T细胞的稳态、分化及免疫功能，阐明了脂质代谢在驱动T细胞铁死亡中的重要生理功能，为通过靶向脂质代谢（如干预饮食摄入多不饱和脂肪酸（PUFA）/单不饱和脂肪酸（MUFA）比例，或药物性调节脂质代谢）来优化免疫反应，从而增强疫苗与免疫疗法的效力提供了新的策略。

Nature 文章截图

该研究是齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与制药学部环境与健康免疫研究室、药物代谢与分子成像团队与澳大利亚昆士兰大学、华中科技大学附属同济医院、中科院过程工程研究所、山东大学齐鲁医院、湖北民族大学附属民大医院等国内外科研院所合作完成，是继研究团队在Nature Medicine(2016)、Nature Immunology(2016)、Nature Reviews Rheumatology(2019)、Nature Immunology(2021)等之后发表的又一重大研究成果。

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2021年，环境与健康免疫研究室张浩副研究员作为主要作者之一发表于Nature Immunology 的重要研究发现，对体液免疫和疫苗保护起到核心支持作用的滤泡辅助性T细胞（TFH细胞）因旺盛的脂质过氧化而对铁死亡尤为敏感，在小鼠模型和人群队列研究中利用补硒对铁死亡抑制能够放大TFH细胞的功能，从而增强疫苗效力。然而，作为一种受到多种代谢通路调控的程序性死亡方式，T细胞对铁死亡的敏感性和抗性的生理决定因素是什么？这一问题一直悬而未决。

为了探究T细胞铁死亡敏感性的关键生理因素，研究团队发现了鼠粮中不同比例的PUFAs和MUFAs驱动了铁死亡饮食效应差异。低PUFA/MUFA比率饲料喂养可显著增强TFH细胞铁死亡抵抗力，并提升生发中心B细胞及抗体分泌水平。在人源化免疫缺陷小鼠模型中，CAR-T细胞治疗联合低PUFA/MUFA比率喂养，显著降低CAR-T细胞脂质ROS、提高CAR-T细胞的体内存活时间，并将小鼠生存期延长50%以上。这一调控机制在人体中同样存在，人外周血CD4+和CD8+T细胞的铁死亡抵抗性与身体质量指数（BMI）无关，而是与血浆脂质成分中PUFA/MUFA比值呈显著负相关。机制上，T细胞内负责长链脂肪酸活化的关键酶ACSL4偏好性地催化PUFA代谢以增加其在膜脂中的丰度，重塑质膜对脂质过氧化的易感性，最终决定了T细胞面对铁死亡应激时的命运。